Introduzione

La storia dell’inositolo è una storia affascinante e alquanto complessa. È anche una storia antica, in quanto l’inositolo esiste da quando c’è vita sulla terra. Molecola dalla grande stabilità, l’inositolo svolge funzioni fondamentali a livello biologico così importanti da essersi meritato l’appellativo di molecola prebiotica.

L’INOSITOLO SVOLGE FUNZIONI FONDAMENTALI A LIVELLO BIOLOGICO

Ma che cos’è l’inositolo? A cosa serve? E, soprattutto, che differenza c’è fra myo-inositolo e d-chiro-inositolo?

Dagli Stati Uniti, alla Cina, all’Italia, ripercorriamo i passaggi fondamentali di studiosi e ricercatori che hanno osservato funzioni, differenze e applicazioni terapeutiche degli inositoli fin dalla loro scoperta.

Iniziamo quindi dal 1850 quando Johanes Joseph Scherer isolò per la prima volta l’inositolo da un muscolo, da cui deriva il suo nome (inos= muscolo in greco).

Che cos’è l’inositolo?

L’inositolo è una molecola naturale che si trova nei fosfolipidi delle membrane cellulari, nelle lipoproteine del plasma e, sottoforma di fosfato, nel nucleo delle cellule.

Quando si parla di inositolo, si parla in verità di un gruppo di nove differenti stereoisomeri, per cui sarebbe più corretto utilizzare il plurale “Inositoli”. Tra questi, tuttavia, il termine inositolo viene generalmente utilizzato per riferisi al tipo più biodisponibile, il myo-inositolo.

IL TERMINE INOSITOLO VIENE GENERALMENTE UTILIZZATO PER RIFERISI AL TIPO PIÙ BIODISPONIBILE, IL MYO-INOSITOLO

Dopo la scoperta di Scherer, furono diversi i ricercatori che nel corso degli anni successivi si dedicarono allo studio del myo-inostiolo negli organi.

Nel 1964, Eisenberg e Bolden scoprirono che i testicoli erano ricchi di myo-inositolo libero, così come il liquido seminale, dove la concentrazione è quasi tripla rispetto a quella riscontrabile nel plasma [1].

Differenza fra myo-inositolo e d-chiro inositolo

Il myo-inositolo ha una struttura simile a quella del glucosio ed è coinvolto nel signalling cellulare. In particolare, è in grado di stimolare l’uptake del glucosio, favorendone la diminuzione dei livelli nel sangue.

Anche il d-chiro inositolo, stereoisomero del myo-inositolo, è coinvolto nel signaling dell’insulina: entrambi, sottoforma di inositolofosfoglicani, sono “secondi messaggeri dell’insulina”.

Tuttavia, anche se le loro funzioni biologiche vengono spesso confuse, è bene ricordare che questi svolgono ruoli differenti.

MYO E D-CHIRO INOSITOLO, SOTTOFORMA DI INOSITOLOFOSFOGLICANI, SONO ENTRAMBI “SECONDI MESSAGGERI” DELL’INSULINA, MA SVOLGONO FUNZIONI DIVERSE.

Fu lo scienziato Larner nel 1988 a intuire che il myo-inositolo e il d-chiro inositolo fossero parte di due diversi mediatori chimici dell’insulina. Benché molto simili, le funzioni dei due isomeri sono però diverse.

Infatti, il myo è coinvolto nell’attivazione dei trasportatori e dell’utilizzo del glucosio, mentre il d-chiro è coinvolto nella sintesi e nello storage del glicogeno.

IL MYO-INOSITOLO È COINVOLTO NELL’ATTIVAZIONE DEI TRASPORTATORI E DELL’UTILIZZO DEL GLUCOSIO, MENTRE IL D-CHIRO È PRINCIPALMENTE COINVOLTO NELLA SINTESI E NELLO STORAGE DEL GLICOGENO

Le differenze tra le due molecole furono indagate e approfondite nel tentativo di trovare una risposta terapeutica a una sindrome nota come PCOS o sindrome dell’ovaio policistico.

Myo e D-Chiro nella PCOS

Come anticipato, fu Larner alla fine degli anni ’80 a postulare per primo l’ipotesi che il myo-inositolo e il d-chiro-inositolo fossero parte di due diversi mediatori chimici dell’insulina.
In quegli stessi anni, in ambito ginecologico la PCOS (sindrome dell’ovaio policistico) veniva associata alla presenza di insulino-resistenza e iperinsulinemia. Venne dimostrato che l’ovaio possiede dei recettori per l’insulina e che da questi dipende la produzione di androgeni.

A livello ovarico, myo e d-chiro inositolo giocano ruoli differenti:

• il myo-inositolo media l’uptake del glucosio e il segnale dell’FSH (ormone follicolo stimolante).

• il d-chiro-inositolo è coinvolto nella sintesi insulino-dipendente degli androgeni e favorisce lo storage del glucosio.

Nelle ovaie di una donna sana il 99% del pool intracellulare di inositoli è costituito proprio dal Myo-inositolo, mentre la parte restante è formata da D-chiro-inositolo.

Altra importante differenza fra myo e il d-chiro è la rispettiva presenza e distribuzione nei tessuti. Ogni tessuto regola infatti la produzione dei due inositoli myo e d-chiro in maniera tale da avere sempre un rapporto specifico [2].

MYO E D-CHIRO INOSITOLO HANNO UNA DIFFERENTE DISTRIBUZIONE NEI TESSUTI

Nelle donne PCOS osserviamo a livello ovarico una carenza di myo che causa un deficit del segnale dell’FSH.

La ricerca ha inoltre osservato come il d-chiro venga sintetizzato dal myo-inositolo. In altre parole, una piccola quantità di myo-inositolo si converte in d-chiro inositolo ad opera di un enzima detto epimerasi che a sua volta viene stimolato dall’insulina.

Impieghi terapeutici del myo-inositolo

Nel 1992 il Prof. Chiu, ricercatore presso l’università di Hong Kong, fu tra i primi a dimostrare l’efficacia del trattamento con myo-inositolo nelle donne che ricercavano una gravidanza, rafforzando la correlazione tra la presenza di myo-inositolo e fertilità.

Oggi, il myo-inositolo rappresenta una terapia sicura ed efficace che trova applicazione terapeutica per diversi disturbi e patologie:

Nella PCOS, la somministrazione di myo-inositolo ha avuto come effetto la remissione dei sintomi e la riduzione della secrezione di ormoni maschili; ma anche la regolazione dei livelli di colesterolo, una più efficiente scomposizione dei grassi con conseguente diminuzione dell’appetito e del peso. (Leggi anche: Myo inositolo e Sindrome dell’ovaio policistico)

• In caso di infertilità maschile, l’inositolo ha migliorato, secondo quanto riportato da diversi studi, la motilità e il numero di spermatozoi, mentre nella donna migliora la qualità ovocitaria ed embrionale.

• Ancora, il myo-inositolo produce un aumento della sensibilità del recettore della serotonina, anche noto come l’ormone del buon umore, con dei benefici sui disturbi dell’ansia.

• I benefici dell’inositolo sono stanti indagati anche in relazione al diabete e alla prevenzione della sindrome metabolica.

Il D-chiro-inositolo

L’impiego del solo D-chiro-inositolo per trattare le donne PCOS risale alla fine degli anni ’90 ad opera di un gruppo di ricercatori americani. In uno studio ben noto, Nestler riportava i risultati innovativi sull’impiego del d-chiro-inositolo per il trattamento della PCOS. Egli dimostrò che con l’uso di 1.200 mg di D-chiro-inositolo per 8 settimane, fosse possibile migliorare la sensibilità all’insulina, la funzione ovarica, ridurre i livelli di androgeni e trigliceridi nelle pazienti PCOS obese, e ripristinare il ciclo mestruale.

Purtroppo, questi risultati apparentemente sorprendenti non furono riconfermati negli studi successivi. Una differenza cruciale rispetto ai primi trial clinici riguardava proprio i dosaggi utilizzati di D-chiro inostolo, che fu aumentato a 2.400 mg. Tali risultati portarono a un’interruzione degli studi. [1]

I PRIMI RISULTATI POSITIVI SUL D-CHIRO INOSITOLO NON FURONO RICONFERMATI DAGLI STUDI SUCCESSIVI, TANTO CHE LA RICERCA DI NESTLER FU INTERROTTA. PERCHÉ?

Come anticipato, il d-chiro-inositolo viene in parte convertito dal Myo a opera dell’epimerasi, enzima sensibile all’insulina. Il myo inositolo è invece il più abbondante.

Ma, in presenza di una condizione di salute compromessa come la PCOS, il quadro cambia.

Infatti, nelle donne PCOS l’attività dell’enzima epimerasi è aumentata: ciò comporta una riduzione consistente del rapporto di Myo e D-chiro a livello intraovarico, perché c’è una maggiore conversione di myo in d-chiro a causa degli eccessivi livelli di insulina circolanti.

Questo fenomeno, meglio noto come paradosso ovarico, nasce da un’intuizione, successivamente dimostrata attraverso dati sperimentali: che l’ovaio non è mai insulino-resistente e che l’attività dell’epimerasi (mediata dall’insulina) fosse più intesa nelle donne PCOS, causando una carenza di myo-inositolo e quindi una ridotta qualità ovocitaria [3].

L’INTUIZIONE SUL PARADOSSO OVARICO, SOSTENUTA DALLE EVIDENZE CLINICHE CHE DIMOSTRANO L’EFFICACIA DEI TRATTAMENTI A BASE DI MYO-INOSITOLO NELLA PCOS E PER LA FERTILITÀ, OFFRONO UNA RISPOSTA AI RISULTATI CONTRADDITTORI SULLE TERAPIE CON ELEVATI DOSAGGI DI SOLO D-CHIRO-INOSITOLO PER PERIODI PROLUNGATI.

Rimane comunque inconfutabile il ruolo del d-chiro nel ridurre i livelli di insulina.

Myo e D-chiro 40:1: una questione di equilibrio

È proprio l’intuizione sul paradosso ovarico, e i differenti ruoli che svolgono myo e d-chiro, che ha portato l’attenzione di un gruppo di studiosi e ricercatori italiani a focalizzarsi sull’importanza di una corretta integrazione di Myo e D-chiro-inositolo, che tenesse conto della necessità di colmare lo squilibrio, e riportare anche a livello ovarico il giusto rapporto fisiologico tra Myo e D-chiro.

La domanda che sorge spontanea è: qual è il dosaggio ottimale per poter sfruttare l’efficacia del d-chiro-inositolo senza compromettere la funzionalità ovarica?

Per rispondere a questa domanda, cerchiamo di riassumere alcuni presupposti fondamentali, ribaditi in una review pubblicata recentemente su una tra le più autorevoli riviste in endocrinologia al mondo, Cell Press [4].

1) Il rapporto myo / d-chiro-inositolo è tessuto specifico.

2) Nelle donne sane il rapporto fisiologico tra Myo e D-chiro nel fluido follicolare è di 100:1, ovvero un’abbondanza di myo inositolo e solo una piccola parte di d-chiro inositolo [5].

3) Nelle donne con PCOS, a livello ovarico, questo rapporto è drammaticamente alterato a discapito del myo-inositolo, mentre c’è un eccesso di d-chiro inositolo, a causa dell’elevata attività dell’epimerasi e dell’iperinsulinemia [3].

4) La carenza di Myo a livello ovarico nelle donne PCOS compromette il segnale dell’FSH, ormone protagonista della maturazione dei follicoli, causando una ridotta qualità ovocitaria, anovulazione e subfertilità. Pertanto, il Myo inositolo ha un ruolo cruciale nel signaling dell’FSH, nella maturazione degli ovociti e nello sviluppo embrionale [4].

5) Al contrario del myo-inositolo, il ruolo svolto dal d-chiro-inositolo a livello ovarico resta controverso, con un peggioramento della qualità ovocitaria e della risposta ovarica a dosaggi elevati di d-chiro inositolo per tempi prolungati [6].

Conclusioni

Infine, considerando il rapporto specifico tra Myo e D-chiro-inositolo (ricordiamo il rapporto 100:1 nell’ovaio) e i differenti ruoli fisiologici dei due inositoli, la terapia orale combinata di Myo e D-chiro inositolo nel rapporto 40:1 (il rapporto fisiologico nel sangue) è stata proposta come trattamento alternativo ed efficace per le donne PCOS [4].

Fonti

[1] Inositoli: storia e personaggi di una terapia efficace, V. Unfer, Minerva Medica, Int J. Endocrinol Vittorio Unfer, John E. Nestler, Zdravko A. Kamenov, Nikos Prapas, and Fabio Facchinetti, 2014

[2] Vittorio Unfer, John E. Nestler, Zdravko A. Kamenov, Nikos Prapas, and Fabio Facchinetti – Effects of Inositol(s) in Women with PCOS: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials, International Journal of Endocrinology 2016

[3] Douglas Heimark, Jan McAllister and Joseph Larner1) Decreased myo-inositol to chiro-inositol (M/C) ratios and increased M/C epimerase activity in PCOS theca cells demonstrate increased insulin sensitivity compared to controls, Endocrine Journal 2014, 61 (2), 111-117
https://www.jstage.jst.go.jp/article/endocrj/61/2/61_EJ13-0423/_pdf/-char/en

[4] Antonio Simone Laganà, Inositol in Polycystic Ovary Syndrome: Restoring Fertility through a Pathophysiology- Based Approach, Cell Press, 2018

[5] Unfer V, Carlomagno G, Rizzo P, Raffone E, Roseff S. Myo-inositol rather than D-chiro-inositol is able to improve oocyte quality in intracytoplasmic sperm injection cycles. A prospective, controlled, randomized trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011; 15(4): 452-457. (FF 100:1)

[6] Can high levels of D-chiro-inositol in follicular fluid exert detrimental effects on blastocyst quality? Eur Rev Med Pharmacol Sci K. Ravanos, G. Monastra, T. Pavlidou, M. Goudakou, N. Prapas, 2017

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